【摘要】：肿瘤在生物学上是复杂的, 在不同肿瘤之间, 甚至在单个肿瘤内部均会表现出表型和基因组异质性。目前, 影像组学可以从影像图像中获取高通量数据和提取大量定量特征来挖掘肿瘤本身的形态、纹理和肿瘤内异质性的定量信息。因此, 影像组学的数据可以被用来建立描述性和预测性的临床模型, 并将影像学特征与肿瘤生物学表型联系起来。影像组学是目前最具有创新性的医学专业之一, 它以无创、定量的方法了解在体肿瘤多元、多层次的信息, 并为临床医师在患者的治疗方法、手术方案及预后等方面发挥巨大作用。

临床医学

肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。全世界每年新增肺癌病例约180万, 其中2/3发现时已处于晚期, 肺癌确诊后患者5年生存率只有约10%[1]。在肺癌的常规治疗中, CT、正电子发射断层扫描和磁共振成像等在疾病诊断、分期、治疗计划、术后监测和反应评估等方面具有重要意义。虽然这些常规模式提供了关于肺癌表型的重要信息, 但仍有大量的遗传和预后信息未被揭示。

在过去的10年中, 高通量数据计算和自动传输系统取得了巨大进步, 尤其是在CT方面, 使得从医学CT图像中提取出无数的定量特征成为可能, 这被称为影像组学。因此, 通过提取影像组学特征可以发现隐藏在传统CT图像层中的大量信息供临床使用[2]。影像组学在肿瘤学领域的应用潜力巨大, 定量特征可以更好地挖掘肿瘤特征、更精确地评估预后和预测耐药性。CT图像纹理分析可以有效鉴别表现为磨玻璃密度结节肺腺癌的浸润性[3]。肿瘤内异质性导致单个肿瘤在结构和功能上的区域差异, 影像组学可以通过测量定量特征来量化空间特征和功能异质性[4-5]。在医学成像中观察到的定量特征反映了肿瘤的分子、细胞和组织成分, 这使得研究人员对整个肿瘤的生物学会有更加精确的理解。现对CT影像组学的方法学、在肺癌中的应用研究以及面临的挑战予以综述。

1 CT影像组学在肿瘤学中的方法学

CT影像组学是一种以定量、无创的方法显示临床常规CT图像中的信息, 用于患者的诊断和术前规划的新兴学科。影像组学数据可用于建立与肿瘤生物学表型相关的影像学特征的描述性和预测性临床模型。

1.1 步骤

1.1.1 图像采集

图像采集是影像组学的第一步, 首先从CT成像中获取大量的影像图像, 然后对这些图像进行预处理, 以确保它们的一致性。这一步的主要问题是图像采集参数的变化较大, 包括辐射剂量、扫描方案、重建算法和扫描的层厚。Yan等[6]研究发现, 不同的图像特征对重建环境的敏感性不同, 其中标准摄取值峰值、标准摄取值均值、多重纹理特征和熵最稳定。

1.1.2 分割

下一步是定义感兴趣区域, 该区域包含整个肿瘤内的多个子区域, 这一过程称为肿瘤分割。这对于有明确肿瘤边缘的实体肿瘤非常容易。然而, 当肿瘤边界模糊时, 如浸润性肺腺癌的周边呈磨玻璃样影 (ground glass opacity, GGO) , 肿瘤边缘的识别就会变得更加复杂[7]。

此外, 还应特别考虑全肺和肺叶分割, 这为预测术后残余肺功能、发病率和病死率提供了有利条件。对于肺叶分割, 第一步是通过应用气道阈值来分割肺实质、气道和血管。其次, 主要气道和血管被重新移动以分离左肺和右肺。肺裂沟的提取是准确分割肺叶的关键, 它是根据每个体素周围的局部邻接区计算的图像强度和解剖信息 (如气道和血管) 来确定的[8]。气道的分割可以采用手动、半自动或自动的方法进行, 但手工分割非常耗时。目前, 区域生长和波传播是通过亨氏单元 (Hu) 中的阈值像素值来分割气道最常用的方法。

1.1.3 特征提取

在精确的肿瘤分割后, 可以从所确定的肿瘤感兴趣区间中提取几乎所有的影像组学特征。在肿瘤学领域中, 影像组学特征的优势非常明显, 包括定量分析肿瘤特征, 并能客观揭示出难以用人眼探测的肿瘤生物学特征。此外, 提取的影像组学特征也可以进一步分析和挖掘更多有用的信息[9]。

1.1.4 特征选择

在提取大量的影像组学特征后, 下一步是提取这些特征的真正临床价值。特征的提取与癌症的检测、诊断、预后评估甚至治疗反应的监测均有关[10]。目前常用的方法有随机森林法和支持向量机算法等[11-12]。Parmar等[11]使用随机森林法对464例肺癌患者中提取的440个影像组学特征进行分析, 发现此方法对数据变动具有较高的稳定性。Dhara等[12]使用支持向量机算法结合影像组学特征对891例肺结节进行分类, 准确度达95.05%。这些研究表明肺结节的良恶性与影像组学特征之间存在较强的相关性, 可作为肺结节的精准诊断方法。

1.2 影像组学特征类型

1.2.1 形态学特征

肿瘤的物理特征常用形态学特征来定义。如肿瘤的圆度可以用球形度和离散紧度等特征来量化。表面面积可以用三角测量来计算, 这是一种完全覆盖肿瘤表面的三角网技术。在肿瘤毛刺方面, 较大表面体积比的肿瘤一般有更多的棘状和不规则的毛刺, 而较小的表面体积比的肿瘤则更加圆滑。另一个形态学特征是肿瘤质量, 它是一个将体积和密度结合在一起的参数。肺腺癌是肺癌最常见的组织学类型, 常表现为GGO结节影。Lee等[13]研究发现, 肿瘤肿块测量比传统测量方法能更早地检测到GGO生长。高斯拉普拉斯算子是一种增强周边边缘特征的空间滤波技术, 它能定量分析肿瘤边缘特征, 反映肿瘤与周围组织之间的关系, 从而反映肿瘤的微环境。

1.2.2 统计特征

1.2.2. 1 一级直方图特征

一阶统计量的基础是直方图, 它是肿瘤像素沿一个轴的衰减相对于沿另一个轴每个衰减值的像素频率的简单图。因此, 直方图显示定义的病变区域内像素值的范围和频率。该直方图可以计算出均值、中值、标准差、峰度、偏度、能量、熵、均匀度和方差等多种特征, 而且大多数特征都具有可重复性[14]。传统的CT图像直方图构造简单, 而且直方图分析可得到多个定量特征, 因此基于直方图的特征在肿瘤学领域得到广泛的应用。从组织学的定量特征来看, 可以从体素水平反映肺癌的细微变化。

1.2.2. 2 高阶纹理特征

与直方图特征相比, 高阶纹理特征表示每个体素的空间信息。利用图像灰度的个数、距离和角度构造灰度共生矩阵。从灰度共生矩阵中提取聚类特征、相关性特征、对比度特征、能量特征和熵特征。灰度游程矩阵特征使连续体素在任意方向上具有相同的灰度。从灰度游程矩阵中可以提取出长游程优势、短游程优势、游程不均匀性、灰度不均匀性、运行百分比等特征。邻域灰度差异矩阵是使用邻域的强度值而不是一个体素来表示相似或不同的体素强度在邻域内的空间关系, 从邻域灰度差异矩阵中可以提取出复杂的纹理强度特征。研究发现, 肺癌的肿瘤分期、转移、治疗反应、生存和分子遗传学与纹理特征显著相关[15-16]。

1.2.3 区域特征

如上所述, 单个肿瘤内也存在大量异质性。瘤内异质性对于肿瘤的进展非常重要, 因为某些亚区域可以启动癌细胞转化。肿瘤内异质性可通过映射相似的灰度强度在肿瘤内的空间分布, 即区域特征来表现。区域特征显示了子区域的数量以及肿瘤内的特定子区域发生的频率。目前, 划分区域的方法包括数据驱动分割和阈值的使用。数据驱动分割组体素具有相似的强度类聚, 而阈值也被用来将体素分组成簇。此外, 区域特征在描述肿瘤的空间异质性方面显示出很大潜力, 通过将相似体聚在一起可以发现对治疗反应不同和导致肿瘤进展的多个区域。Wu等[17]研究发现, 通过氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像和CT图像的肿瘤内分割可以识别与肺癌相关的高危区域。

1.2.4 基于模型的特征

分形变化描述了一个物体在一定尺度范围内形状的复杂性, 分形维数是一种反映物体内形状的数学计算, 在这种情况下, 肿瘤的形态复杂性和空间异质性可以被量化并分配一个数值。它的优点在于相对稳定, 不受其他特征的影响, 可用于单个患者的纵向评估[18]。Wang等[19]用分形特征不同的方法定量地评价了对比剂的摄取异质性动力学, 表明它在监测抗血管生成治疗的早期反应方面具有潜在作用。

1.2.5 骨架特征

骨架化, 也被称为中轴提取, 广泛应用于计算机形状分析, 通过对气道的定量测量来准确地找到气道内的位置, 然后进行计算, 这样就可以在靶支气管上分割垂直的平面图。全宽度半极大值法是基于Hu值等于其最大值一半的两个极值之间的差异, 主要用于寻找气道壁的内像素和外像素, 并计算气道壁的尺寸, 还可以自动提取管腔面积, 即管壁面积 (WA%) , 用于气道壁增厚和气道狭窄的量化, 然后通过分叉角和气道腔圆度来识别气道骨架结构的改变和气道不均匀形态的改变[20]。

2 CT影像组学在肿瘤学中的临床应用

2.1肺癌影像组学方法

2011年, 国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会对肺癌进行了新的分类。大量文献报道了含有GGO成分的亚固体结节与肺腺癌的范围相关[21-25]。早期肺腺癌CT表现通常是单纯GGO结节或部分实性结节。因此, GGO的范围成像反映了由基因突变积累引起的侵袭前病变到腺癌的演变过程。但是, 由于有限的视觉上的认知和常规CT扫描的主观分析, 在GGO病变中区分侵入性和非侵入性的比例是非常困难的。王亚丽等[21]回顾性分析了102例10 mm以下GGO肺腺癌患者的术前CT图像, 发现利用影像组学特征可以反映肺腺癌患者10 mm以下GGO浸润前病变和浸润性病变之间的差异。Eguchi等[22]研究发现, 肿瘤大小和CT衰减是肺癌病理侵袭性的预测因素, 结合肿瘤大小和CT衰减可以更准确地预测侵袭性腺癌。Lee等[23]研究发现, 当纯GGO直径>15 mm且具有高像素衰减 (>-472 Hu) 时, 结节很可能是浸润性腺癌。Ikeda等[24]研究发现, GGO病变的定量影像组学特征可以帮助寻找视觉感知在医学成像体素水平上难以发现的小的病理侵袭性成分。熵和高衰减值, 如直方图中的第75百分位数的CT衰减值已被认为是侵袭性腺癌的一个重要判别因素。Bak等[25]研究发现, 97.5百分位数的CT衰减值和CT衰减值的斜率被认为是预测未来CT衰减变化和纯GGO病变生长速度的预测指标。因此, 与肺癌特异性相关的GGO影像组学特征可以提供更多关于肿瘤侵袭性和从其他惰性和非侵袭性病变中的信息, 甚至可以预测肿瘤的生长。

影像组学的特征与潜在的基因组改变联系在一起时也显现出良好的结果。肿瘤大小、边缘形状和锐度的特征与预后显著相关, 并且能够预测非小细胞肺癌患者的代谢产物。Yoon等[26]结合肿瘤间影像组学特征和临床信息, 成功预测了肺癌的肿瘤基因突变的表型。

2.2 术后肺功能和术后并发症的预测

　　术后肺功能的预测在肺癌患者术前评估中起关键作用, 以确定术后并发症和病死率增加的风险。目前, 对术后肺功能的预测主要采用肺功能测定法、容积法、一氧化碳弥散量法和放射性核素肺扫描法。对于有效肺功能不均匀的情况, 如肺气肿和间质性肺疾病 (interstitial lung disease, ILD) 应在术后准确预测肺功能。Yabuuchi等[27]研究发现, 吸气/呼气CT容积测量可用于预测术后肺功能。定量CT可用于计算局部和全功能肺的体积, 并且可以对正常功能体积肺区域和肺气肿、肺不张、肺癌所致的非功能性体积肺区域分别进行肺密度测量。Ueda等[28]研究发现, 联合肺功能测定和定量CT评价可描述呼吸动力学的特征, 并可作为容积缩小效应的预测指标。Wu等[29]首次提出用定量CT来预测术后的肺功能。进一步的研究证实定量CT在预测术后肺功能方面的作用, 其预测术后肺功能与灌注显像肺功能测试有很好的相关性。虽然肺叶切除术会导致肺功能永久丧失, 但肺癌和慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 患者切除肺后肺功能改善很少, 这一现象被称为肺容积减少效应[30]。此外, Lapointe等[31]发现双能CT还提供了在特定时间点显示肺灌注的图像。通过对碘浓度的提取和量化, 双能CT提供了肺叶灌注的比例, 从而能够准确预测术后肺功能。Choe等[32]报道了一种结合双能CT术后肺容积变化的改进方法来作为预测术后肺功能的一种有效方法。

　　此外, COPD和ILD患者术后并发症和病死率较高。定量CT结合螺旋测量有助于更好地预测肺癌肺叶切除术后的心肺并发症。Kaplan等[33]研究发现, 肺密度低于-787.5 Hu和肺气肿体积大于5.41%时可增加术后肺部发病的风险。Mimae等[34]研究发现, 术前CT图像中的肺纤维化程度是合并肺纤维化和肺气肿的肺癌患者术后病死率的独立预测因素。肺纤维化的严重程度可根据CT直方图量化、纹理量化和深度学习范围和模式进行定量分析。近年来研究表明, 自动量化ILD、GGO、肺气肿和肺实变的X线图像可以预测肺功能和肺部疾病的进展[35-36]。因此, 定量分析ILD和COPD可以预测肺癌患者治疗后的病死率和发病率。

3 问题与展望

CT影像组学是一个新兴的多学科领域, 因此, 新的挑战不可避免。 (1) 图像采集没有标准化过程, 不同的研究机构采用不同标准采集和分析影像图像, 包括图像的分辨率、视野和切片厚度等, 因此, 使用这些不同类型的影像图像的研究将无法在不同的影像图像集之间产生精确的比较。 (2) 有许多技术和算法被用于影像组学, 但是目前还没有制订标准统一的方法, 尚不清楚哪一种方法是最佳方式, 也缺乏标准的国际协议和验证结果, 因此, 在不同的影像组学算法中要使用相同的数据集以确保结果的相互比较和验证时的一致性。 (3) 跨多个机构数据共享是影像组学领域的一个关键问题, 这涉及要保护患者的隐私权益。

在肺癌的诊断和治疗领域, CT影像组学的临床应用表现出了巨大的优势。因此, CT影像组学有望成为精确医疗的核心。精确医疗的本质是在通过高精度测量和有效的信息挖掘患者个人数据的基础上, 对疾病的预防、诊断和治疗做出个性化的决策。尽管CT影像组学还处于起步阶段, 相信在国内外广大学者的共同努力下, 在可预见的将来, CT影像组学将在肿瘤领域的精确医疗中的发展占有重要地位。

参考文献

[1]门雪琳.肺癌组织与细胞中Cullin7的表达及临床意义的研究[D].济南:山东大学, 2015.

[2]胡玉川, 张欣, 崔光彬.影像组学在肺癌中的应用研究进展[J].放射学实践, 2017, 3 (12) :1239-1241.

[3]罗婷, 张峥, 李昕, 等. CT图像纹理分析鉴别诊断磨玻璃密度肺腺癌的浸润性[J].中国医学影像技术, 2017, 33 (12) :1788-1791.

[4]McGranahan N, Swanton C. Clonal heterogeneity and tumor evolution:Past, present, and the future[J]. Cell, 2017, 168 (4) :613-  628.

[5]路玉昆, 巩贯忠, 仇清涛, 等. CT影像组学在指导肺癌精准放疗中的应用进展[J].中国肿瘤临床, 2018, 45 (2) :92-96.