【摘要】百草枯作为一种有机杂环类接触性除草剂,对人畜均有非常强的毒性,对于急性百草枯中毒目前尚无特效解毒药｡肺脏是百草枯中毒损害的主要靶器官,针对百草枯中毒肺损伤激素治疗的研究有很多,但关于激素剂量及联用药物的选择等尚缺乏统一标准,本文就激素对急性百草枯中毒肺损伤的治疗作用､激素种类选择､激素剂量选择､激素联用药物选择的研究进展进行综述｡
【关键词】百草枯;中毒;激素类;肺损伤
百草枯又名克无踪,是目前使用较多的有机杂环类接触性除草剂,对人畜均有非常强的毒性,人口服致死量为20mg/kg[1],其急性中毒死亡率为50%-80%[2]｡同时,百草枯在人体局部可产生明显的腐蚀与刺激作用,可经皮肤接触､呼吸道吸入等途径造成急性中毒,百草枯的口服吸收率为5%-15%,经人体吸收后,基本不与血浆蛋白结合,短时间(通常为2h)内即可达到药学峰值[3]｡百草枯中毒可导致肺､肝､肾､脑等多脏器损害,进入体内的百草枯多数被肺组织细胞所摄取并蓄积于肺部｡有研究显示,百草枯在肺内的聚集主要与肺内聚胺类物质摄取系统有关[4]｡Dinis-Oliveira等[5]研究发现,急性百草枯中毒患者肺组织中百草枯浓度为血浆中的6-10倍,国内有关文献报道甚至高达10-90倍[6]｡对于急性百草枯中毒目前尚无特效解毒药,其病死率高达60.0%-81.6%[7]｡
1 百草枯中毒肺损伤的机制
肺脏为百草枯中毒损害的主要靶器官,其损害主要表现为早期的急性肺泡炎､肺水肿及后期迅速发展的肺纤维化[8]｡目前对于百草枯中毒肺损伤机制的研究尚未完善,主要与以下几种机制有关｡
1.1 氧化损伤
百草枯中毒后机体会产生大量的活性氧自由基,如羟自由基｡研究发现,引起组织细胞尤其是肺组织细胞氧化性损伤和肺部病理学改变,进而导致肺出血和肺间质纤维化的病因源于人体脂质过氧化反应,而引起该氧化反应的机制为百草枯作为电子受体,在其进入人体与还原型辅酶Ⅱ(NADPH)发生还原反应后形成自由基,再与分子氧反应生成超氧阴离子和联吡啶阳离子,前者歧化形成过氧化氢,随后在Fe2+作用下形成类似氢氧根的高活性自由基[9]｡此外,细胞NADPH的氧化作用､脂质过氧化作用等均可导致肺损伤[10]｡狄敏等[11]研究发现,给予急性百草枯中毒大鼠乌司他丁后,大鼠的氧化应激反应减弱,病理检查发现肺组织的损伤程度减轻;Dinis-Oliveira等[12]使用水杨酸钠治疗百草枯中毒大鼠,发现水杨酸钠可减轻百草枯诱导的氧化应激,从而减轻肺损伤｡以上研究均说明百草枯导致的肺损伤与氧化应激有关｡
1.2 炎性因子
引起百草枯中毒肺损伤的炎性因子很多,有代表性的为:与肺损伤和肺间质纤维化密切相关的核因子-KB(NF-KB)｡活化后的NF-KB基因可促使宿主细胞因子的基因转录增加,并激活其他细胞合成IL-6､IL-8等因子,放大炎性反应,加重肺损伤程度;隋宏等[13]研究发现,转化生长因子-β1､血小板源性生长因子､胰岛素样生长因子-1等均与急性百草枯中毒肺损伤相关｡Whitehead等[14]利用大鼠进行实验显示,百草枯中毒大鼠的肺组织和支气管肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子α､干扰素γ､单核细胞炎性因子-2水平均较正常大鼠高｡
1.3 其他
曹钰等[15]研究发现,百草枯中毒时可出现细胞内钙超载,从而加速三磷腺苷(ATP)的分解,抑制其合成｡细胞在ATP缺乏时,更多的钙离子会被细胞摄取,细胞内钙离子增加会进一步抑制ATP合成｡此外,细胞内钙超载可使黄嘌呤氧化酶水平增加,促使蛋白酶激活,增加细胞膜透性,使细胞骨架遭到破坏,细胞内的钙离子含量进一步增加,促进氧自由基的生成｡细胞中过多的钙通过磷酸化反应,最终沉积于线粒体内,影响线粒体的结构及功能｡陈月云等[16]研究发现,血浆内皮素(ET)可能参与了百草枯中毒的发病过程,并与其损伤程度密切相关｡
2 激素对急性百草枯中毒肺损伤治疗作用的研究
氧化抗氧化失衡､脂质过氧化､炎性因子的激活等构成了急性百草枯中毒肺损伤的主要机制,为减轻其引起的肺损伤程度,除了利用导泻､洗胃､口服吸附剂､血液灌流[17]等措施来减少毒物的吸收外,还可采用激素疗法以达到抗感染的目的｡
目前国内外许多学者在激素对急性百草枯中毒肺损伤的治疗作用方面进行了大量实验研究,且成果显著｡Rocco等[18]通过动物实验发现,采用剂量为10mg/kg的百草枯行动物腹腔注射后1d,在光镜下观察到显著的肺泡结构重塑,以及Ⅰ､Ⅱ型胶原肽增加,应用糖皮质激素后发现胶原纤维的沉积减少,光镜及电镜下观察到肺组织损伤减轻｡Dinis-Oliveira等[19]在Wistar大鼠百草枯染毒2h后,采用地塞米松进行处理,通过与对照组比较发现,百草枯在肺脏的聚集浓度下降了40%,排出的尿液和粪便中百草枯含量增加,作者认为地塞米松可诱导P蛋白合成,新合成的P蛋白最终嵌入细胞膜,将百草枯从细胞内泵出细胞外,进而降低了肺脏P蛋白的聚集浓度,减轻其毒性作用｡马玉腾等[20]利用大鼠进行实验研究发现,激素可以稳定溶酶体膜,保护肺泡U型细胞分泌表面活性物质,促进肺间质液体吸收,抑制后期肺纤维化｡上述实验研究均证明了激素对急性百草枯中毒肺损伤的有效治疗作用｡
3 激素种类的选择
临床治疗急性百草枯中毒肺损伤常用的激素主要为甲泼尼龙和地塞米松｡甲泼尼龙､地塞米松具有强力抗感染及免疫抑制作用｡此类药物能透过细胞膜,并与细胞内的特殊受体结合｡此结合体进入细胞核内,与DNA结合,并启动mRNA的转译,进而合成多种酶蛋白｡糖皮质激素主要依靠上述合成酶来发挥作用,即减少具有免疫活性作用的细胞数目,减少血管扩张,稳定溶酶体膜,抑制吞噬作用,减少前列腺素及相关物质的生成｡
在不同种类激素对急性百草枯中毒肺损伤的疗效对比方面,一些学者进行了相关研究｡陈文清[21]进行的一项临床随机对照研究发现,甲泼尼龙治疗急性百草枯中毒的效果优于地塞米松,早期应用甲泼尼龙可有效缓解病情,降低病死率｡杨从荣等[22]研究发现,当采用地塞米松治疗急性百草枯中毒的效果欠佳时,换用等效剂量的甲泼尼龙(0.75mg地塞米松相当于4mg甲泼尼龙)治疗效果明显｡有学者指出,甲泼尼龙起效快,且极易由消化道吸收,其本身以活性形式存在,无需经肝脏转化即可发挥药理作用,而地塞米松需经肝脏代谢才能发挥作用,起效相对较慢[23]｡在众多的糖皮质激素中,甲泼尼龙与激素受体的亲和力最强,是地塞米松的2倍,是泼尼松的23倍,而且其水钠潴留的盐皮质样作用较弱,对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用也较弱｡
4 激素剂量的选择
在治疗急性百草枯中毒的临床工作中,关于激素剂量的选择一直存有争论｡众所周知,激素的使用往往不可避免地带来很多不良反应,例如诱发或加重感染,出现心血管系统和消化系统并发症,诱发白内障和青光眼,引起神经和精神异常､骨质疏松及椎体压迫性骨折等｡此外,长期使用大量糖皮质激素还可引起一系列的生理功能紊乱[24]｡由此可见,如何正确选择激素的剂量具有重要的临床意义｡
Uhl等[25]将糖皮质激素的剂量按体质量应用进行分类,其中,高剂量为30.0mg/d<泼尼松龙≤100.0mg/d,一般剂量为7.5mg/d<泼尼松龙≤30.0mg/d,低剂量相当于泼尼松龙7.5mg/d｡赵文鹏[26]根据相关研究结果[25]得出同种类糖皮质激素之间的等效剂量换算关系(0.75mg地塞米松=5mg泼尼松龙=4mg甲泼尼龙=20mg氢化可的松),利用Wistar大鼠进行急性百草枯中毒肺损伤的干预研究(实验组大鼠在中毒2h后分别进行腹腔注射甲泼尼龙5､15､30mg/kg,1次/d),实验结果表明,甲泼尼龙30mg/kg对急性百草枯中毒早期肺损伤的干预效果较好｡王隆阁[27]研究了甲泼尼龙对神经源性肺水肿大鼠肺组织水通道蛋白1表达的影响,实验结果表明,随着甲泼尼龙剂量的增加,水通道蛋白1表达增加,肺水肿的程度减轻(此实验中甲泼尼龙的剂量分别为10､20､30mg/kg)｡
目前关于急性百草枯中毒肺损伤激素剂量的选择尚无定论,因此,对于如何选用合适剂量的糖皮质激素来减轻肺损伤,仍需进行更多的动物实验及临床研究｡
5 联合用药的选择
一些学者对激素联合其他药物治疗急性百草枯中毒肺损伤进行了研究｡其中,Afzali等[28]通过一组对照研究发现,治疗组(在传统组治疗方法的基础上加用环磷酰胺及甲泼尼龙)患者病死率较传统组低48.5%,故认为环磷酰胺联合激素冲击治疗可以防止呼吸衰竭并降低中度百草枯中毒患者的病死率｡孙树印等[29]对比分析了甲泼尼龙和乌司他丁治疗急性百草枯中毒肺损伤的临床疗效(实验组甲泼尼龙500mg,连用7d,之后减量至250mg,继续连用5d;乌司他丁300000U,连用10d)｡该研究结果显示,甲泼尼龙联合乌司他丁组低氧血症､Ⅰ型呼吸衰竭､急性呼吸窘迫综合征的发生率及行机械通气率均低于对照组,故认为甲泼尼龙联合乌司他丁可降低急性百草枯中毒肺损伤患者的病死率｡王英等[30]利用Wistar大鼠进行激素联合血必净注射液治疗急性百草枯中毒早期肺损伤的动物实验,结果显示实验组(激素联合血必净注射液组)肺组织损伤程度较轻,炎性因子IL-6水平在各时间点均低于对照组｡
近年来,国内外有关盐酸氨溴索对肺损伤保护作用的实验研究越来越多｡Seifart等[31]研究发现,氨溴索具有抗氧化及促进肺表面活性物质生成的作用｡马玉腾等[20]研究表明,盐酸氨溴索能够促进肺表面活性蛋白-A的合成与分泌,对减轻百草枯中毒所致急性肺损伤具有一定作用｡由于盐酸氨溴索既可促进肺表面活性物质的合成与分泌,又可减少肺损伤时自由基的量,故将激素与盐酸氨溴索联合治疗急性百草枯中毒肺损伤可能成为未来研究的一个方向｡最近的一项动物研究显示血液灌流可以减少百草枯在兔体内的蓄积[32]｡另外,有研究报道血液灌流联合血液透析治疗百草枯中毒的效果更好,不仅能清除血浆中毒物,防止对重要脏器的损伤,还能有效防治多脏器功能衰竭,降低病死率[33]｡那么,血液灌流和血液透析联合激素治疗百草枯中毒肺损伤的疗效如何?值得今后进一步探讨｡此外,国外有研究发现,依达拉奉对脑以外脏器的抗氧自由基损伤作用显著[34];国内庄福聚等[35]研究发现,依达拉奉可降低急性百草枯中毒患者的病死率,那么,依达拉奉联合激素治疗百草枯的效果如何也是一个值得关注的问题｡
综上所述,关于激素及其与其他药物联合治疗百草枯中毒肺损伤的研究和疗效报道较多,但由于观察例数不多,对照较少,缺乏前瞻性研究,再加上患者中毒剂量不同､就诊时间早晚不同､肺损伤的轻重不一等因素影响,使得治疗剂量､治疗时间无统一标准,有待进一步研究与探讨｡
[参考文献]
[2] 卢中秋,贺晓艳.百草枯急性中毒的诊治进展[J].中国全科医学,2009,12(7):1878-1881.
[3] 邱泽武.百草枯中毒的诊断与治疗[J].中国临床医生,2012,40(8):3-5.
[4]孙健波,顾鹏毅,李刚,等.孟鲁司特对百草枯所致大鼠肺损伤的治疗作用[J].中华急诊医学杂志,2012,21(11):1198-1204.
[6] 韩继媛,程志强.浅谈百草枯中毒发病机制的研究现状[J].临床急诊杂志,2010,11(2):65-67.
[8] 聂屾,韩继媛.急性百草枯中毒的药物治疗研究进展[J].医药导报,2009,28(10):1311-1313.
[11] 狄敏,李莉,兰超,等.乌司他丁对兔急性百草枯中毒心肌的保护作用[J].中国危重病急救医学,2012,24(6):342-345.
[13] 隋宏,菅向东,楚中华,等.大鼠急性百草枯中毒血清中细胞因子的动态变化[J].毒理学杂志,2007,21(1):27-29.
[15] 曹钰,董玉龙,胡海,等.钙稳态失衡在百草枯中毒肺损伤中的作用[J].四川医学,2005,26(7):741-743.
[16] 陈月云,王伟华,章辉,等.急性百草枯中毒多器官功能障碍综合征病人内皮素的变化及意义[J].中国急救医学,2005,25(4):297-298.
[17] 刘晓伟,刘盛业,刘志.早期血液灌流救治急性百草枯中毒患者临床疗效分析[J].中华急诊医学杂志,2012,21(11):1205-1209.
[20] 马玉腾,田英平,苏建玲,等.氨溴索对百草枯中毒大鼠肺组织损伤及肺表面活性蛋白-A的影响[J].中华劳动卫生职业病杂志,2006,24
(6):348-351.
[21] 陈文清.甲强龙治疗重度百草枯中毒30例疗效分析[J].吉林医学,2008,29(7):577-578.
[22] 杨从荣,周咏梅,徐涛.甲泼尼龙的临床应用[J].继续医学教育,2006,20(33):61-64.
[23] 刘克辛.药理学[M].北京:高等教育出版社,2010:285-289.
[24] 陈莉,曾文谊.糖皮质激素类药物的合理使用[J].实用药物与临床,2012,15(1):39-40.
[26] 赵文鹏.不同剂量甲泼尼龙对急性百草枯中毒大鼠早期肺损伤的干预研究[D].石河子:石河子大学,2011.
[27] 王隆阁.甲泼尼龙琥珀酸钠对神经源性肺水肿大鼠肺组织AQP1表达的影响[D].石家庄:河北医科大学,2011.
[29] 孙树印,刘云海.乌司他丁联合甲泼尼龙对急性百草枯中毒患者肺损伤的保护作用的研究[J].内科急危重症杂志,2011,17(3):188-189.
[30] 王英,邱泽武,彭瑞云,等.血必净注射液联合激素对大鼠百草枯中毒早期肺损伤的治疗作用[J].中华内科杂志,2008,47(9):762-764.
[33] 鲁新,郭伟,刘航星.血液灌流串联血液透析治疗百草枯中毒临床观察[J].中国误诊学杂志,2006,6(4):650-651.
[35] 庄福聚,吕毅,姜海明,等.依达拉奉治疗急性百草枯中毒85例临床观察[J].内科急危重症杂志,2012,18(5):303.
