【摘要】[目的]探讨大黄素抗炎作用及其对急性肺损伤的治疗作用｡[方法]通过查阅PUBMED､中国期刊全文数据库(CNKI)､中国生物医学文献数据库(CBM)､万方数据库和维普数据库汇总1998—2012年间的相关文献,总结归纳大黄素的抗炎作用和机制,以及其对急性肺损伤的治疗作用｡[结果]多种体内外研究都证实大黄素具有抗炎作用,其抗炎机制与抑制NF-KB活化､调节多种炎症因子等相关｡另外,大黄素对急性肺损伤的治疗作用在细胞及动物水平得到肯定｡[结论]大黄素有良好的临床应用前景｡
【关键词】大黄素;抗炎机制;急性肺损伤;炎症细胞因子;NF-kB
大黄素(emodin)主要提取自中药大黄的根茎及根,化学名为1,3,8-三羟基-6甲基蒽醌(1,3,8-trihydroxy-6-methyl-anthraquinone),分子量为270.23,其化学结构属于羟基蒽醌类｡近年来,研究发现大黄素具有广泛的药理作用,主要集中在抗肿瘤[1]､抗微生物[2]､抗氧化[3]､抗炎[4]等方面,这里主要就大黄素的抗炎作用及对急性肺损伤的治疗作用研究进行综述｡
1 大黄素的抗炎作用研究
1.1 大黄素抗炎作用
1.1.1 体外研究
大黄素对巨噬细胞的抗炎作用研究颇多,其对巨噬细胞产生的多种炎症细胞因子均有调节作用｡刘守信等通过体外大黄素处理重症急性胰腺炎导致全身炎症反应的大鼠腹腔巨噬细胞,发现大黄素能改变巨噬细胞黏附因子(ICAM-3)蛋白表达水平,认为大黄素可能通过改变巨噬细胞胞膜ICAM-3的表达水平,增强腹腔巨噬细胞吞噬及清除凋亡细胞的能力[5]｡Li等研究也发现大黄素对LPS诱导RAW246.7巨噬细胞炎症反应具有明显的抑制作用,可以抑制TNF-α､iNOS和IL-10的表达,以及NF-KB的活化[6]｡
大黄素除对巨噬细胞有抗炎作用外,还可以通过抑制其他细胞的炎症因子分泌而起抗炎作用｡陈国玲等在LPS诱导的角膜基质细胞炎症模型中发现大黄素对IL-6和IL-8mRNA表达有明显抑制作用,可能与其抑制IkB-α降解､促进NF-kB活化有关[7]｡AiKitano等研究发现大黄素通过抑制TNF-α诱导的人结膜下成纤维细胞NF-kB和JNK的激活而起到抗炎作用,但对TGF-β1诱导的Smad2/3没有影响[4]｡
1.1.2 体内研究
大黄素对急性胰腺炎的防治作用研究较多,刘雷等发现大黄素可以通过减少急性坏死性胰腺炎(ANP)大鼠血浆AMY､TNF-α､IL-1β的产生,明显减轻胰腺组织的病理损伤,从而证实大黄素对ANP具有抗炎作用[8]｡康培良等则是证实了大黄素可以抑制急性水肿型胰腺炎大鼠TNF-α､IL-1β的产生,起到抗炎作用[9]｡李永红等研究大黄素对ANP大鼠肠道损伤的保护机制,发现大黄素可以抑制ANP大鼠小肠黏膜细胞胞核中NF-KBP65活性,降低小肠TNF-α､IL-1β含量,增加小肠转运(小肠TNF-α､IL-1β与小肠转运呈负相关),减轻小肠病理损害[10]｡
在大黄素对其他炎症相关疾病治疗研究方面,AiKitano等发现大黄素能够减轻碱灼伤小鼠眼球的炎症反应及其疤痕的形成[4]｡陈国玲等发现大黄素预处理可明显减轻急性角膜炎大鼠角膜组织及房水中炎症细胞浸润的程度,改善角膜病理损伤程度｡同时,大黄素还可抑制LPS刺激,可引起炎症组大鼠角膜组织中ICAM-1mRNA表达[11]｡吴可人等探讨大黄素对于脓毒症大鼠的保护作用,大黄素能抑制盲肠结扎穿刺后血浆TNF-α的升高,减轻肠粘膜炎症损伤程度[12]｡AnnaAlisi等研究大黄素对脂肪肝的治疗作用,发现大黄素可以通过抑制高脂或高果糖饮食诱导大鼠的TNF-α表达,起到抗炎作用,从而一定程度上抑制脂肪肝进展[13]｡XiaoChu等通过卵蛋白致敏建立哮喘小鼠模型,发现大黄素在过敏性气道炎症中通过抑制Th2细胞因子(IL-4､IL-5､IL-13)起到抗炎作用,并且该抗炎作用与其抑制P38MAPK和ERK的磷酸化而下调NF-KB通路相关[14]｡近来研究发现大黄素能够改善心肌缺血/再灌注损伤,WuY等研究发现大黄素对急性心肌梗死小鼠能够剂量依赖性地减小心肌梗死面积,并且,研究表明其通过抑制TNF-α表达､NF-KB活化起到抗炎作用,从而改善心肌细胞损伤[15]｡丁艳等探讨了大黄素对淤胆型肝炎的抗炎作用,发现大黄素可抑制ANIT诱导的淤胆型肝炎大鼠中NF-KB的核转位及中性粒细胞趋化因子1(CINC-1)､巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)､ICAM-1的表达,降低TNF-α､IL-6水平,从而抑制中性粒细胞的趋化､粘附和活化,从而起到抗炎作用,减轻肝细胞损伤[16]｡
1.2 大黄素抗炎机制研究
近年来对大黄素的抗炎作用机制研究越来越深入｡LPS常常被用来建立炎症模型,LPS与TLR4相互结合后使TLR4被激活,进而触发细胞信号级联反应,其依赖于MyD88/IRAK/TRAF6模式,经过级联反应,最终使NF-KB从胞浆转移至胞核,调控一系列炎症基因如IL-1､IL-8､IL-12､TNF-α等的分泌,启动免疫反应,这些炎症细胞因子又能进一步放大该信号通路反应,在抵御各种病原微生物及其产物中发挥着重要作用｡研究表明,TLR4表达及其介导的信号通路与一些疾病密切相关,如内毒素急性肺损伤时肺泡巨噬细胞表面TLR4与IL-8的表达明显增强[17]｡周婷等发现大黄素抗炎细胞分子机制可能与其能抑制IFN-γ诱导的HT-29细胞TLR4mRNA表达和IFN-γ+LPS诱导的IL-8分泌有关[18]｡AshokKumar等研究发现大黄素对HUVEC中NF-KB激活的抑制作用是通过抑制IKB的降解｡ICAM-1､VCAM-1､ELAM-1的启动区包含有NF-KB的激活位点,从而大黄素可以进一步抑制单核-内皮细胞粘附和粘附分子ICAM-1､VCAM-1､ELAM-1的表达[12]｡而GuoquanMe等人发现大黄素可以通过使内皮细胞脂筏中的胆固醇泄漏来破坏脂筏的结构,影响LPS-TLR4复合物的形成,从而抑制LPS诱导的内皮细胞中NF-KB的活化和IKB的降解,抑制促炎因子IL-1β和IL-6,趋化因子IL-8和MCP-1的表达[19]｡LiHL等研究大黄素对LPS刺激的RAW264.7细胞的抗炎作用,发现大黄素能够抑制TNF-α､iNOS､IL-10､细胞质IKBα､IKK-α､IKK-γ的基因表达以及NF-KB的核转位,增加p105(NF-KBp50的前体)的产生和移位,说明大黄素抑制NF-KB的活化,从而起到抗炎作用[20]｡iNOS在炎症和突变研究中是一个重要的药理靶点[21],LiuX等发现大黄素可以抑制CpGDNA诱导的TNF-α的表达[22]｡此外,Xian-MingXia等通过胆管逆行注射牛黄胆酸钠制备大鼠急性胰腺炎相关肺损伤模型,颈外静脉注射大黄素干预,发现大黄素能够削减肺损伤和炎症反应,其机制可能是通过促进claudin-4､claudin-5和封闭蛋白occludin在肺组织中的表达,claudin-4､claudin-5和occludin分别分布在肺泡上皮细胞､血管内皮细胞和支气管上皮细胞,属于细胞跨膜蛋白,是构成紧密连接(TJ)结构的成员,TJ对介导上皮细胞的黏合､维持上皮细胞的功能具有重要作用[23-24]｡
2 大黄素对急性肺损伤的治疗作用研究
急性肺损伤(ALI)是由多种炎性介质及效应细胞共同参与,并呈级联放大的瀑布样炎症继发性损伤与继发性弥漫性肺实质损伤｡ALI的病因及发病机制错综复杂､致病环节众多､病死率高,大黄素在ALI治疗中也发挥了一定的作用｡
重症急性胰腺炎(SAP)可导致多脏器损伤,其中以肺最为明显｡TNF-α在细胞因子的级联反应中起决定作用,IL-10是一种具有抑制炎症､调节细胞网络平衡的因子,二者在炎症启动过程中的平衡影响SAP的病理转归｡马威等发现大黄素能下调大鼠重症急性胰腺炎诱导的肺损伤模型的TNF-α水平,上调IL-10水平,并能够降低肺组织MDA含量,保护SOD活性,从而有效地阻止炎症介质的级联反应及其后续效应的发生,证实大黄素抗炎及抗氧化作用的价值[25]｡察雪湘等发现大黄素可减轻SAP大鼠肺组织炎症反应,并认为其机制可能与大黄素能够下调促炎细胞因子IL-6､IL-1βmRNA和ICE表达､而上调抗炎细胞因子IL-10mRNA的表达相关[26]｡中性粒细胞凋亡延迟及其分泌的MMP-2,9可导致SAP相关的肺泡毛细血管的渗漏,该机制在SAP相关的急性肺损伤中发挥关键作用,因此纠正中性粒细胞凋亡延迟及阻断MMP-2,9的分泌及降低其活性可减少SAP相关的肺损伤,米良田等发现大黄素可降低组织MMP-2,9的表达,减轻肺组织损伤[27]｡冯俊光等探讨大黄素对肠缺血/再灌注肺损伤的保护作用及其机制,发现大黄素通过减少TNF-α及IL-6的释放及其抗氧化作用,从而减轻肠缺血/再灌注所导致的肺损伤[28]｡
3 展望
综上所述,大黄素可破坏脂伐结构､抑制NO的生成､抑制NF-KB的活化,从而下调TNF-αIL-1β､ICAM-1､CINC-1､ELAM-1､MMP-2,9等炎症因子水平,从而发挥抗炎作用｡因此,通过对炎症过程有重要作用的信号分子､细胞因子和相关炎性蛋白的抑制,大黄素起到广泛而有效的抗炎作用｡大黄素是中药大黄的主要有效成分,其药理作用与大黄有许多相似之处,大黄已经广泛应用于临床,特别是用于危重病如急性肺损伤的治疗｡现有研究提示大黄素不仅可以应用于急性肺损伤､重症急性胰腺炎､急性心肌梗死､急性角膜炎､淤胆型肝炎､哮喘等急慢炎症性疾病,而且还可以抑制缺血再灌注损伤引起的炎症｡因此,大黄素可作为新的抗炎药物应用于各种炎症性疾病的治疗｡虽然目前大部分有关大黄素的研究还仅局限于体外细胞株和动物模型上,但仍显示了大黄素在防治急性肺损伤疾病上广阔的应用前景,值得中药研究者进一步的关注｡
[参考文献]
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