【摘要】急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是各种直接或间接因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,能造成弥漫性肺间质及肺泡水肿,由其导致的急性低氧性呼吸功能不全,是临床上常见的危重病症,至今尚缺乏有效的治疗药物｡中药复方在防治肺损伤方面日益显示其优势,其作用机制研究也不断深入｡作者分别从抑制炎性反应､调节免疫功能､抗氧化､调节凝血和纤溶系统的异常､上调水通道蛋白及减轻肺纤维化等6方面,对近3年来相关研究进展进行综述,并总结了中医治则与现代药理机制之间的关联,以期为研制防治ALI的创新药物提供一定依据和索｡
【关键词】急性肺损伤;中药复方;作用机制;中医治则
急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)是各种直接或间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤,主要特征为弥漫性肺间质及肺泡水肿,可导致急性低氧性呼吸功能不全,严重时为急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),至今仍缺乏有效的治疗方法｡急性肺损伤属于中医学“暴喘”､“喘脱”等范畴,是由肺失宣降,肺气上逆,或肺肾出纳失常而致,肺不主气是ALI发生的病理基础,肺肾两虚是ALI转归的病理关键[1]｡中药复方是中医临床应用的主要形式,近年来,防治ALI日益显示其优势,相关实验研究逐年增多,作用机制也不断被阐明｡本文分别从抑制炎性反应､调节免疫功能､抗氧化､调节凝血和纤溶系统的异常､上调水通道蛋白及减轻肺纤维化6方面,综述近3年来中药复方防治急性肺损伤的作用机制研究进展,以期为发现研制防治肺损伤的中药新药提供一定参考依据和线索｡
1 抑制炎性反应
诸多研究表明,促炎症反应和抗炎症反应的失衡是ALI的本质原因,调控机体失控的炎症反应是中药预防和治疗ALI的关键机制之一｡中药复方主要通过作用于细胞因子､金属基质蛋白酶､核转录因子-KB(NF-KB)以及Toll样受体等,抑制炎性反应来防治急性肺损伤,现分别论述如下｡
1.1 抑制或对抗细胞因子
研究发现,中药复方可通过减少组织的促炎细胞因子或增加抗炎细胞因子,发挥治疗ALI作用｡据报道,以痰热清注射液(黄芩､熊胆粉､山羊角､金银花和连翘)联合无创正压通气(NIPPV)进行临床治疗,能减轻患者肺损伤的进一步加重,有效缩短无创正压通气时间[2];静脉注射该方(7.5mL•kg-1)可明显改善兔ALI损伤,其机制与降低血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)､白细胞介素-6(IL-6)､白细胞介素-8(IL-8),并升高白细胞介素-10(IL-10)水平有关[3];对创伤性急性肺损伤患者血清的检测也得出了相近结论[4]｡由银花､辛夷等10种中药组成的小儿咳喘颗粒,可明显降低ALI小鼠血清TNF-α水平,增加模型小鼠肺组织匀浆中IL-10含量[5];由黄芪､金荞麦等中药组成的小儿止咳颗粒,对急性肺损伤小鼠晚期炎症介质高迁移率族蛋白B-1(HMGB-1)含量的增高具有一定的抑制作用[6]｡另外,清胰颗粒(柴胡､黄芩､枳实､厚朴､延胡索､大黄､芒硝､甘遂等)可保护肠屏障,减少细菌移位,降低血清中炎症介质水平,纠正机体致炎和抗炎系统失衡,改善重症急性胰腺炎(SAP)并发肺损伤[7]｡
近年来对血必净注射液的研究报道较多,腹腔注射或尾静脉推注该方均可对百枯草中毒[8]､盲肠结扎再穿孔[9]或肠缺血再灌注[10]致ALI大鼠模型起到一定的保护作用,并具有抑制炎性细胞因子的活性,下调其表达的作用｡另外,参麦注射液[11]､清热燥湿方(厚朴､草果､黄芩､柴胡等)[12]､大黄附子汤[13]､毒热平注射液(黄芩､栀子､灯盏花和猪胆粉)[14]､复方清下汤(大黄､厚朴､枳实､芒硝､连翘､蒲公英､金银花､栀子､牡丹皮)[15]以及热痛方(紫草､龙胆草､秦艽､藏黄连)[16]等中药复方,均具有类似活性｡
1.2 抑制金属基质蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)
研究表明,金属基质蛋白酶及其抑制因子(tissueinhibitorofmetalloproteinases,TIMPs),尤其是MMP-2和TIMP-2表达失衡,可导致MMP-2的降解作用明显增加,使IV型胶原和层黏连蛋白降解增多,最终导致肺出血的发生,因此研究金属基质蛋白酶及其抑制剂对于防治ALI/ARDS具有重要价值[17]｡
研究证实,护津方(北沙参､麦冬､生地黄､山萸肉)和清热燥湿方(厚朴､草果､黄芩､柴胡等),对内毒素致急性肺损伤大鼠均具有保护作用,这可能与其降低MMP-2mRNA的表达和升高TIMP-2mRNA的表达有关[17-18]｡另外,丹参､大黄可明显降低急性坏死性胰腺炎(ANP)早期肺损伤和肺组织MMP-2､9的表达,减轻肺组织损伤[19]｡
1.3 抑制NF-K
BNF-KB是参与炎症反应重要的转录因子之一,被激活后可诱导多种细胞因子大量表达,在各种细胞外刺激介导的细胞转导调控中起核心作用｡
研究显示,护津方可通过降低内毒素致急性肺损伤大鼠NF-KB蛋白及其mRNA的表达,对大鼠起到保护作用[20];血必净注射液可抑制NF-KB在急性百草枯中毒性肺损伤大鼠肺组织中的激活,有效阻止其病情进程,减轻肺组织的病理损害[8];生脉注射液亦可通过降低NF-KB水
平,减轻百草枯中毒大鼠肺组织损伤[21];参附注射液可能通过消除活性氧,抑制NF-KB抑制蛋白(IKB)的降解,降低NF-KB活性及TNF-α水平,从而阻断NF-KB调控的炎症反应及细胞凋亡,进而对复苏后肺组织损伤起到防治作用[22]｡
另有研究表明,通腑汤(大黄､枳实､厚朴､杏仁､黄芩､甘草按4：3：2：2：1组成)6.5g•kg-1可明显下调ALI模型大鼠肺组织中NF-KBmRNA的表达,降低ALI大鼠的肺组织中表面活性蛋白(SP)､血管活性肠肽(VIP)､降钙素基因相关肽(CGRP)以及转化生长因子-β1(TGF-β1)含量,达到防治ALI的目的[23-27]｡
1.4 抑制Toll样受体(TLRs)
TLRs是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子,是病原体跨膜信号转导的重要受体,也是联系非特异性免疫和特异性免疫的关键分子｡
现代研究表明,大承气汤(大黄､厚朴､枳实､芒硝)[28]的含药血清能抑制受LPS刺激的人支气管上皮细胞(HBE)表达Toll样受体4(TLR4),可能是大承气汤对肠源性肺损伤具有保护作用的机制之一;加味小青龙汤(桂枝､炙麻黄､半夏､细辛等11味中药)[29]及宣肺通腑方(麻黄､杏仁､生石膏､甘草､生大黄､栝楼皮)[30]能减轻内毒素致ALI大鼠肺组织损伤,其机制可能与其能降低ALI大鼠肺组织TLR4mRNA的表达有关｡另外,凉膈散(大黄､薄荷､芒硝､黄芩､甘草､连翘､山栀子)也有类似作用[31]｡
2 调节免疫功能
诱发ALI的因素众多,但无论开始的刺激因素是细菌性或是非细菌性,其引起的几乎都是一种不易调控的全身性免疫紊乱并导致病理损伤[32]｡中性粒细胞和淋巴细胞等免疫细胞的形态及功能变化,影响ALI/ARDS的发病过程,观察其变化有助于对ALI的治疗｡
研究显示,痰热清可显著减少ALI兔外周血中凋亡晚期/坏死多形核细胞(PMN),改善肺泡灌洗液中凋亡晚期/坏死的PMN的减少,且可显著降低PMN的呼吸爆发,从而防治急性肺损伤[33]｡血必净注射液可降低以舌下静脉注射LPS(5mg•kg-1)致ALI大鼠的肺血管通透性,改善LPS诱导的肺损伤,与其拮抗中性粒细胞等免疫细胞在肺内浸润有关[34]｡另有报道,生脉注射液可抑制急性肺损伤小鼠T细胞CD8+表达,从而对ALI/ARDS产生一定的保护作用[35]｡
3 抗氧化作用
在内毒素性ALI中,肺内聚集了大量的中性粒细胞(PMN),其激活可以产生并释放活性氧家族,从而氧化细胞膜脂质,直接损伤肺实质细胞,被认为在ALI发生发展中具有重要作用｡
研究发现,痰热清注射液对LPS所致的大鼠肺损伤2h即起效,且抗氧化作用于4,6h仍有效且效果显著[36-37],并通过对PMN相关指标的测定,证实该方通过抗氧化防治兔ALI的作用[33]｡血必净注射液明显提高腹腔注射百枯草18mg•kg-1诱导的ALI大鼠模型的超氧化物歧化酶(SOD)总活性､降低丙二醛(MDA)､诱导型一氧化氮合酶(iNOS),血管假性血友病因子(vWF)､内皮素(ET)含量,即通过抑制氧自由基产生,减轻百枯草诱导的肺血管内皮细胞(PVEC)损伤作用,减轻ALI[38];并可改善LPS诱导ALI大鼠的氧化损伤[39]｡生脉注射液同样可改善急性百草枯中毒引起的脂质过氧化损害和肺组织损伤[21]｡参麦注射液可能通过清除氧自由基,对抗脂质过氧化损伤,对肠缺血再灌注(I/R)肠､肺损伤起到保护作用[40]｡另外,防己黄芪汤亦可减轻肺毛细血管遭受氧自由基攻击的程度[41]｡
4 调节凝血和纤溶系统的异常
近年来许多研究者开始关注ALI/ARDS发生时凝血和纤维蛋白溶解系统的异常,研究表明在急性损伤肺中,存在组织因子激活,蛋白C活性下降,血浆酶原激活酶抑制因子(PAI-1)水平增高现象,造成肺泡内环境从抗凝､促纤溶状态转变为促凝和抗纤溶状态｡通过调节凝血和纤溶系统的异常来治疗肺内纤维蛋白的沉积,可能成为临床治疗ALI/ARDS的重要环节[42]｡
据报道,凉膈散加减一方面可辅助提高ALI/ARDS患者体内抗凝物质血浆蛋白C活性､抗凝血酶Ⅲ活性,改善体内高凝状态,改善微循环,另一方面又可能通过提高机体抗炎能力,从而协助机体抑制炎症反应,从而减轻肺损伤,缓解病情[43]｡复方丹参注射液能减少ALI患者血小板活化因子(PAF)的表达,改善ALI患者高凝状态,为临床早期治疗ALI提供了新方法[44]｡热痛方水煎剂(1.0g•kg-1)预先灌胃给予LPS诱导的ALI大鼠,可减轻肺部的炎性渗出､改善肺部的局部微循环,减轻急性肺损伤[16]｡
5 调节水通道蛋白
在对各种ALI和ARDS动物模型研究中发现,水通道蛋白(AQPs)表达量或功能的下降,减低了肺损伤时机体对肺组织中过多液体的清除能力,加重肺泡和间质的水肿,而肺水肿的加重进一步影响其表达,促进病情的恶化[45]｡
研究显示,清气化痰汤(瓜蒌仁､杏仁､枳实､陈皮､黄芩､茯苓､制半夏､胆南星)可通过上调ALI大鼠水通道蛋白AQP1,AQP5的表达､抑制炎症因子TNF-α,IL-1β的表达,减轻LPS肺损伤时的肺水肿[46-47]｡另外,凉膈散也具有类似活性,与其主药大黄的相关作用机制有关[48-49]｡
6 减轻肺纤维化
肺间质纤维化以大量的成纤维细胞聚集,细胞外基质沉积伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征｡大量成纤维细胞灶的出现,可提示纤维化处于进行性活动期,可作为肺纤维化进入不可逆过程的一个组织病理上的指标｡
有研究采用内毒素“三次打击”造模,观察了牛珀至宝微丸(水牛角､麝香､地黄､朱砂､牛黄､郁金等)对内毒素急性肺损伤纤维化α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)､泛素调节因子1,2(smurf1,2),Smad核转录共抑因子(SnoN蛋白)表达的影响,结果显示其减轻内毒素肺纤维化的机制可能与其调节α-SMA,smurf2,snoN在肺组织内的表达有关,与smurf1表达无关[50-51]｡
7 讨论与展望
以上研究显示,中药复方通过多环节机制发挥防治急性肺损伤作用,将上述复方及其组成中药､相应的中医治则及药理作用进行归纳,由表1所示,对肺损伤具有明显改善作用的中药复方,主要涉及清热解毒､通腑泻下､活血化瘀､益气固表以及滋阴补肾等5类中医治则,其中清热解毒方剂的作用机制报道最多,涉及抗炎､调节免疫､抗氧化､调节凝血和纤溶系统异常､调节水通道蛋白､减轻肺纤维化等6方面,显示出的药理途径最为广泛;其次为通腑泻下方剂,主要涉及抗炎､调节凝血和纤溶系统异常､调节水通道蛋白等3方面,而活血化瘀方的调节凝血和纤溶系统异常,抗炎､抗氧化作用比较突出;益气固表方与滋阴补肾方着重在提高自身免疫力方面改善肺损伤,其药理作用研究相对较局限,有待进一步阐释,以期为扩展此类方剂的适应症提供参考依据｡
文献报道中,痰热清､血必净､通腑汤及参麦加减方的研究较多,痰热清及包括参麦､生脉以及参附注射液在内的参麦加减方,均具有显著的抗炎及抗氧化作用;血必净注射液具有抗炎､抗氧化及调节凝血和纤溶系统的作用;通腑汤可通过抑制核转录因子NF-KB及Toll样受体发挥抑制炎性反应的作用,提示上述复方可作为治疗急性肺损伤的基础方剂｡开展上述方剂的配伍原理和药效物质基础研究,利于阐释复方防治肺损伤的优势特色,为今后研制防治肺损伤中药新药提供重要线索｡
另外,从脏腑论治角度看,通腑汤､凉膈散等均与调节脾胃相关｡从五行相生的关系来看,脾属土,肺属金,二者为母子关系｡肺主肃降,胃主通降,同主降气,且相助为用,肺主气,其肃降为胃之通降的基础;而胃之通降也是肺之肃降的必要条件,两者共同参与维系人体脏腑气机升降出入相对平衡的状态｡肺胃皆喜润恶燥,且阴液互补,两者相互维系,密不可分[52]｡临床上,肺是重症急性胰腺炎(SAP)时最常受累的胰外器官,肺损伤是SAP最严重的并发症之一[7]｡因此,灵活运用调理脾胃的方剂来治疗急性肺损伤,将有助于在传统治则的基础上扩展中药复方的适应症｡
而从组成药物看,在清热解毒及通腑泻下类复方中,大黄及黄芩出现的频率很高｡中医学认为,大黄具有通里攻下､清热解毒､凉血行瘀之功效｡现代研究发现,大黄可保护胃肠黏膜屏障,促进胃肠蠕动,排除细菌和毒素,防止细菌和毒素移位进入血循环[53]｡黄芩苷是黄芩的主要成分,临床上广泛用于肺热､肠炎痢疾､黄疸及化脓性感染等症[54],并具有抗炎､抗氧化､清除氧自由基､抑制血小板聚集､调节免疫等生物学活性[55],为其防治肺损伤提供药理学依据｡活血化瘀类方剂中均有丹参,现代药理研究表明,丹参具有改善微循环､促进组织修复与再生､抗缺氧､抗炎､抗肿瘤等作用[53-56],其有效成分丹参酮ⅡA可下调炎性因子的表达,减轻急性胰腺炎相关性肺损伤的炎症反应[57]｡而益气固表及滋阴补肾方中多含人参及麦冬,研究表明,人参具有保护毛细血管内皮细胞､促进内皮细胞释放血管舒张因子､扩张血管､增加血流､改善缺血缺氧时代谢活动和微循环的作用[40],且人参皂苷可能通过上调肺表面活性蛋白A(SP-A)的表达保护急性肺损伤[58];麦冬含多种抗炎､抗血栓､抗氧化成分,其主要皂苷元——鲁斯可皂苷元具有明显改善急性肺损伤作用[59]｡上述研究提示,这五味中药可能为各类方剂中发挥抗急性肺损伤作用的要药,以此为基础进行中药或有效成分组合,也可能是今后研制防治肺损伤中药新药的一条重要途径,值得关注｡
综上所述,进一步加强中药复方防治肺损伤的基础研究,从整体､器官､细胞､分子等多层次阐释其作用机制,并发现其药效物质基础,将为有效地防治肺损伤等常见危重病提供依据和线索｡
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