【摘要】:同型半胱氨酸与心血管疾病的发生､发展密切相关｡高同型半胱氨酸血症被视为心血管疾病新的独立危险因素｡本文就同型半胱氨酸的代谢､影响同型半胱氨酸代谢的因素､高同型半胱氨酸血症与心血管疾病的关系及其导致心血管疾病的机制等方面的研究进展进行综述｡
【关键词】:同型半胱氨酸;高同型半胱氨酸血症;心血管疾病
    同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸脱甲基产生的中间代谢产物,是一种具有细胞毒性的含硫氨基酸｡各种原因导致的空腹血浆总Hcy水平升高称为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,HHcy)｡中国高血压防治指南将空腹血浆总Hcy水平>10μmol/L定义HHcy[1]｡除高血压､糖尿病､高脂血症､肥胖､吸烟等传统危险因素外,Hcy也是心血管疾病的独立危险因素,与心血管疾病的发生､发展密切相关｡研究结果[2]显示,血浆Hcy水平与发生心血管疾病的危险性呈正相关,Hcy每升高5μmol/L,缺血型心脏病发病风险升高32%;Hcy 每降低3μmol/L,缺血型心脏病发病风险降低16%｡本文就Hcy的代谢､影响Hcy代谢的因素､HHcy致心血管疾病的机制及HHcy与心血管疾病的研究进展综述如下｡
1 Hcy的代谢
    甲硫氨酸是人体必需氨基酸,其循环分3个步骤[3],在循环过程中产生Hcy:(1)在腺苷转移酶催化下,甲硫氨酸和三磷酸腺苷反应生成S-腺苷甲硫氨酸;(2)在甲基转移酶作用下,S-腺苷甲硫氨酸去甲基生成S-腺苷同型半胱氨酸,水解酶将S-腺苷同型半胱氨酸水解为腺苷和Hcy;(3)Hcy经甲基化途径或转硫化作用而代谢｡
2 影响Hcy代谢的因素
    影响Hcy代谢的因素主要有:(1)遗传因素:MTHFR､CBS､MS等基因突变大幅度降低酶的耐热性和活性,明显升高血浆Hcy水平｡(2)疾病与药物因素:甲状腺功能减退症､急性淋巴细胞性白血病､慢性消耗性疾病等可影响Hcy代谢｡左旋多巴､异烟肼､甲氨蝶呤､抗癫疒间药等药物可干扰叶酸或含硫氨基酸的代谢,使Hcy一过性升高｡(3)饮食､年龄及性别因素:富含蛋氨酸食物的过量摄入及维生素B12､B6的摄入不足,可使Hcy水平升高｡研究结果[4]显示,随年龄增长,Hcy水平升高,且男性高于女性,可能与女性摄入叶酸高于男性,且雌性激素促进Hcy代谢有关｡(4)吸烟､饮酒､缺乏锻炼､大量饮用咖啡及精神因素也可影响Hcy代谢[5]｡
3 HHcy与心血管疾病
3.1 HHcy与高血压
    流行病学研究结果[6]发现,HHcy患者高血压的患病率明显高于Hcy水平正常者,提示HHcy 与高血压可能存在一定相关性｡HHcy不仅是高血压的危险因素之一,血浆Hcy水平还可作为高血压患者发生心血管事件的预测因子｡因此,常规检测高血压患者血浆Hcy水平,对高血压的预防､诊疗有重要临床意义｡
3.2 HHcy与冠心病
    自1969年McCully[7]提出Hcy水平与冠心病有相关性后,国内外大量临床和基础研究结果发现Hcy是冠心病的独立危险因素之一｡Mikael等[8]认为,HHcy可抑制合成载脂蛋白A-I,增加清除高密度脂蛋白胆固醇,抑制循环血中高密度脂蛋白胆固醇反转运胆固醇,使动脉粥样硬化的危险性增加｡Sharif-Kazemi等[9]采用冠状动脉造影方法进行研究,发现有冠状动脉病变者血浆Hcy水平较冠状动脉正常者明显增高,且在无其他危险因素时,Hcy水平可作为预测冠状动脉病变程度的一个预测因子｡研究结果[10]显示,冠心病患者中多支病变者血浆Hcy水平较单支病变者明显增高,降低血浆Hcy水平可明显降低冠心病的发病率,提示HHcy是冠心病的重要危险因素之一｡
3.3 HHcy与心脏结构
    研究结果[11]显示,HHcy合并高血压､糖尿病､肾脏病等疾病是左心室肥厚的重要危险因素｡Raaf等[12]报道,与对照组比较,HHcy模型大鼠组出现了心肌细胞肥大､心肌纤维化等左心室肥厚的改变｡余月明等[13]发现,血浆Hcy水平与左心室心肌质量指数､左心室后壁厚度､室间隔厚度呈正相关｡研究结果[14]发现,在HHcy合并高血压大鼠模型中,HHcy可加重高血压所致心脏重构改变,并可导致心脏舒张功能不全｡对HHcy大鼠模型行心脏超声检查,发现大鼠心脏收缩末期及舒张末期左心室容积增大､左心室后壁变薄,心脏收缩功能不变,但舒张功能下降[15]｡Hcy水平升高可导致心室重构及左心室功能降低,但仅降低血浆Hcy水平,心肌的损伤并不能完全恢复｡Blacher等[16]认为,在校正其他影响因素后,终末期肾脏病患者左心室质量指数与血浆Hcy水平密切相关｡Sundstrom等[17]发现,女性患者血浆Hcy水平与心室质量指数呈正相关｡以上研究结果提示HHcy不仅导致心室重构,还可导致心脏功能改变,尤其是舒张功能降低｡
3.4 HHcy与周围血管疾病
    Bos等[18]研究结果显示,HHcy与颈动脉狭窄密切相关,且颈动脉狭窄及血栓形成是脑卒中复发的重要危险因素｡孙翠萍等[19]指出,HHcy是缺血性脑血管病发生的危险因素｡研究结[20]显示,HHcy可导致血管性认知功能障碍｡
4 HHcy导致心血管疾病的机制
4.1 血管内皮功能损伤
    Hcy可能从以下几个方面损伤内皮功能:(1)Hcy与内皮中一氧化氮反应生成S-亚硝基同型半胱氨酸,使一氧化氮失活,减弱了内皮细胞对表面氧化的抵抗力;(2)Hcy在自身代谢过程中产生过氧化氢自由基､羟自由基,启动和诱导氧化应激反应,破坏内皮细胞;(3)Hcy通过改变内皮细胞的表型和基因表达,促进内皮细胞凋亡;(4)Hcy使血管内皮平滑肌细胞DNA合成增加,诱导静止期肌细胞进入细胞周期,使管壁增厚及血管舒张功能减低｡
4.2 炎性反应
    炎性反应与动脉粥样硬化形成密切相关｡郭雪微等[21]报道,随Hcy水平增高,血白细胞表面黏附分子CD11b､CD18表达明显增加,提示Hcy可引起白细胞黏附分子表达增强｡研究结果[22]证实,HHcy时巨噬细胞炎性蛋白1α和C-C型趋化因子受体1蛋白表达增强,引起血管壁炎症,形成动脉粥样硬化｡
4.3 脂质过氧化
    Hcy可通过增强血管平滑肌细胞脂质过氧化作用使其损伤,与冠心病的发病有一定相关性｡谷兆侠等[23]研究发现,Hcy可通过刺激氧化应激反应引起体内脂质过氧化物水平升高｡
5 结语
    血浆Hcy水平与动脉粥样硬化的发生､发展密切相关,是心血管疾病的重要独立危险因素之一｡Hcy通过影响血管内皮细胞功能､炎症反应及脂质过氧化等多种途径导致心血管疾病｡目前对Hcy的研究已取得较大进展,但仍有较多问题尚待解决,如HHcy的发病机制尚未完全明确｡从分子水平上进一步探讨Hcy对心血管疾病的作用机制,Hcy与心血管疾病的其他危险因素间有无相关性,纠正HHcy可否改善动脉粥样硬化等问题还需进一步研究｡
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