摘要:治疗失眠的药物研究及失眠的治疗方法近年来取得很大的进展｡失眠的治疗药物主要有苯二氮䓬类药物和非苯二氮䓬类药物(如吡唑嘧啶类､吡咯环酮类､咪唑吡啶类､GABA受体激动药及其再摄取抑制药等)以及其他有助于睡眠的药物(包括抗焦虑药物､抗抑郁药物､褪黑素及激素类药物)等;新型催眠药物的研制为失眠的治疗提供了新的选择｡临床应根据失眠的不同形式和病因选择不同治疗药物;失眠的药物治疗应个体化,使用最低有效剂量､短期给药;对于慢性失眠,目前采用“按需治疗”方法正在取代持续使用镇静催眠药物｡
    失眠是睡眠障碍的表现形式之一,通常是指睡眠的发生和(或)维持发生障碍致使睡眠缺失,表现为易醒､早醒和再次入睡困难,睡眠的质和量不能满足个体生理需要,导致白日嗜睡､萎靡和一系列神经精神症状｡在社会节奏加快､竞争加剧的今天,失眠的发生率逐年上升,据WHO的资料显示,全球有进1/4的人受到失眠困扰,发展中国家的是失眠患者约占普通人群的30%35%｡失眠对个体及社会均有很大影响,表现在因为失眠所致交通事故的费用及治疗支出逐年增加｡可见失眠既是医学问题,也是社会问题,已经引起国内外的高度重视〔1〕｡
1治疗失眠的药物与疗效
    凡是能够快速诱导入睡､延长总睡眠时间或深睡过程的药物,均有助于治疗失眠｡常用药物有镇静催眠药(巴比妥类､苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类)､抗焦虑药､抗抑郁药､抗组胺药和中药等｡巴比妥类药物由于其不良反应较多已基本不用于失眠的治疗,近年苯二氮䓬类药物使用广泛,目前又转向新型的非苯二氮䓬类药物,因为后者的受体选择性更强､效果更好,不良反应更轻｡GABA-A受体是苯二氮䓬类药物(BZ)镇静催眠的靶受体,也是非苯二氮䓬类药物作用部位｡GABA-A受体亚单位上有BZ1和BZ2受体,其中BZ1受体与镇静､催眠作用有关,BZ2受体与记忆､情绪有关｡BZ类对两型受体均有一定亲和力,选择性不高,因而除了镇静､催眠作用外,容易引起记忆力和情绪障碍〔2〕｡
1.1苯二氮䓬类多数苯二氮䓬类药物非选择性作用于BZ1和BZ2受体,具有镇静､催眠､抗焦虑､抗惊厥､肌松作用｡临床常用药物:短效药物半衰期多不足10h,主要有三唑仑､咪达唑仑､奥沙西泮等;中效药物半衰期多达1020h,有阿普唑仑､艾司唑仑､劳拉西泮､替马西泮等;长效药物半衰期达2050h,有地西泮､氟西泮､氯硝西泮等｡这些药物虽延长了总睡眠时间,缩短睡眠潜伏期,却减少慢波睡眠(Slowwavesleep,SWS)和快速眼动(Rapideyemovement,REM)睡眠,并未真正改善睡眠质量,其不良反应和并发症明显,长期使用可引起药物耐受性､依赖性与戒断症状〔3〕｡因此,目前国外已不作为治疗失眠的首选药物,特别是老年人和伴有呼吸系统疾病患者｡
1.2非苯二氮䓬类为新型催眠药,能选择性作用于BZ1受体,不影响正常睡眠结构,甚至能改善患者的睡眠结构,其受体专一性高,在治疗量内,通常不产生失眠反弹和戒断反应,药物有唑吡坦､扎来普隆､佐匹克隆｡
    唑吡坦为咪唑吡啶类催眠药物,具有良好的药效学和药动学特点,目前在欧洲和美国已得到广泛使用｡本药对GABA-A受体亚单位亲和力的选择性高于BZ类药物,主要作用于小脑和大脑皮质中得BZ1受体｡口服吸收快,口服后0.32h血药浓度达锋值,清除半衰期平均2.5h,作用可维持6h,并且在体内无蓄积,故残余效应轻｡
    唑吡坦的主要作用是镇静催眠作用,抗痉挛和肌肉松弛作用较弱,使用于各种类型的失眠,如短暂性失眠,短期失眠,慢性失眠等,长期使用治疗剂量的唑吡坦,临床未见耐受现象和撤药不适〔4〕｡
    扎来普隆是一种短效､属于吡唑并嘧啶类催眠药,美国FDA于1999年8月批准该药上市｡本品具有镇静､肌肉松弛､抗焦虑和抗惊厥作用,可选择性作用于大脑边缘系统的BZ1受体,产生中枢抑制作用,促进松果腺分泌褪黑素来发挥镇静催眠作用｡对BZ2受体的亲和力较弱,因此它对记忆和情绪的影响也相对弱｡扎来普隆口服吸收迅速,1h左右达到峰浓度,半衰期为0.91.1h,其代谢物均没有药理活性,后遗作用较小,长期或短期使用本品时,极少产生耐受性和依赖性,几乎不引起反跳性睡眠障碍;诱发增强深度睡眠作用方面较BZ类快,能明显缩短睡眠潜伏期,并提高睡眠效率〔5〕｡
    佐匹克隆吡咯环酮类药物,临床用于入睡困难和睡眠维持困难,尤其适用于不耐受次晨残余作用的患者,无明显反跳性失眠,撤药反应和依赖性〔6〕｡口服吸收迅速,用药后1.52h可达血药浓度高峰,半衰期为56h,在老年人中可达8h｡
    艾司佐匹克隆(Eszopiclone)为佐匹克隆的S异构体,于2004年12月由美国FDA批准上市｡催眠药不仅用于消除无法入睡的痛苦,也用于提升白天时的清醒和精神饱满程度｡该药是首个可以长期用于改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间多次觉醒或早醒)的药物,不良反应较佐匹克隆更少,对胃液的分泌影响较少;而(R)-异构体无催眠作用,受体亲和力研究表明对GABA-AR亲和力(S)-佐匹克隆比(R)-佐匹克隆大1000倍〔7〕｡
1.3正在临床研究中的催眠药物茚地普隆(indiplon)是通过与GABA-AR结合后发挥催眠作用,用于促进入睡和维持睡眠〔8〕｡成年失眠病人使用茚地普隆(indiplon)10mg或20mg连续4周治疗结果,两种剂量都能显著缩短入睡时间,维持睡眠至少4h,提高主观睡眠质量,并无日间镇静作用〔9〕｡加波沙朵〔7〕(Gaboxadol)可选择性地与GABAa1受体结合,被称作选择性突触外GABA-a激动剂｡
    目前正在进行研究开发治疗失眠的新药,多围绕作用于GABA受体或多巴胺类受体,包括所有GABA类药物(如激动药､再摄取抑制药等)､褪黑素受体激动药､具有镇静作用的新型抗抑郁药､腺苷α1/α2受体激动药等｡
1.4镇静性抗抑郁药失眠是抑郁症发病早期最常见症状,也是患者最急需解决的问题〔10〕｡其中三环类抗抑郁药､曲唑酮､米氮平在治疗抑郁的同时改善睡眠,被称为镇静性抗抑郁药｡
三环类抗抑郁药阿米替林､多塞平､丙米嗪因阻断组胺H1受体可产生较强的镇静作用,但受体选择性差,阻断Na+通道导致心律失常和传导阻滞;阻断肾上腺素α1受体,引起体位性低血压;阻断胆碱能受体致心动过速,这些不良反应对心脏功能不全的患者极为不利,限制了其临床应用｡
    曲唑酮〔11〕具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用｡其选择性阻断5-HT再摄取,对5-HT2受体有中等强度的拮抗作用,因此曲唑酮被称为5-HT受体拮抗剂和5-HT2再摄取抑制剂｡此外,其能阻断H1受体引起明显的镇静作用｡研究发现,曲唑酮能有效减少抑郁失眠患者夜间觉醒和早醒,提高睡眠效率,延长总睡眠时间,且不破坏正常睡眠结构,没有依赖性,可以治疗药物依赖戒断后的焦虑､抑郁症状,帮助依赖的患者停药〔12〕｡曲唑酮的镇静催眠剂量(50100mg),多用于其他抗抑郁药的辅助用药｡其对抑郁症患者失眠症状的改善独立于抑郁症状的改善｡
米氮平被称为去甲肾上腺素和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA),具有抗抑郁､抗焦虑和改善睡眠的作用｡米氮平和曲唑酮都有镇静作用,但曲唑酮的嗜睡发生率是米氮平的2倍,患者更易出现头晕､乏力,加之曲唑酮阻断α1受体产生直立性低血压,会导致药物减量､治疗中断｡米氮平对肾上素能神经传递的激活作用能使镇静作用减弱,对肾上腺素a1受体的亲和力极低,不产生直立性低血压｡曲唑酮､米氮平在治疗抑郁､焦虑的同时帮助恢复正常睡眠结构,无须联合,是较满意的镇静性抗抑郁药〔7〕｡
1.5褪黑素是由松果体腺分泌的一种吲哚类物质,由5-HT代谢产生,有诱发睡眠作用,可调节睡眠觉醒周期,主要用于治疗生理节律紊乱引起的睡眠节律障碍,对老年人失眠效果更好〔3〕｡
随着新型镇静催眠药物不断推出,逐步解决了传统催眠药物的不良反应,给失眠病人带来了福音,但是到目前为止,尚无一种能够完全满足临床需要的镇静催眠药物｡所以,临床上应该综合考虑病人的具体情况个体化选择使用｡
2失眠的药物应用策略
    由于多种复杂的原因,慢性失眠的治疗常不能获得理想的效果｡如果能够早期正确诊断失眠,并及时采取适当的治疗措施,可以防止急性失眠转变为短期失眠或慢性失眠｡由于慢性失眠的形成涉及多种因素,与高度的心理紧张､高水平觉醒､睡眠模式变化以及入睡时刺激的控制等因素有关｡睡眠卫生与心理行为问题在慢性失眠者中普遍存在,这些既是失眠的诱因,也参与或促进了失眠的慢性化过程｡所以,非药物性疗法在慢性失眠治疗中起到重要的作用,可单独应用,也可以与药物治疗联用,临床应根据病人具体情况,结合药物特点,选择用药,使其达到最佳治疗效果｡
2.1不同形式失眠药物的选择
2.1.1入睡困难选用诱导入睡作用快速的药物,其中绝大多数为短半衰期的镇静催眠药,如三唑仑､咪达唑仑､奥沙西泮､扎来普隆､右佐匹克隆､唑吡坦等｡
2.1.2夜间易醒选择能够延长NREM睡眠第三､四期和缩短REM睡眠时间的催眠药,如艾司唑仑､替马西泮､硝西泮､氟西泮等
2.1.3早醒多见于抑郁症病人,在治疗原发病的同时,可选用中效或长效的镇静催眠药,如地西泮､硝西泮､氯硝西泮等｡
2.2不同失眠病程､治疗方法的选择急性失眠是使用镇静催眠药物的最佳指征,应在驱除诱发因素同时早期给予药物治疗;亚急性失眠应给予药物治疗联合认知行为治疗;慢性失眠应该进行专门的神经､精神和心理等方面的评估〔16〕,针对病因治疗｡当明确失眠继发或伴有其他疾病时,应同时治疗原发疾病｡
2.3镇静催眠药物治疗原则
2.3.1用药剂量个体化,尽量使用最低有效剂量,催眠药的有效剂量存在显著的个体差异,应当在极短时间内摸索出适合于个体的最低有效剂量,在合适范围内的量/效呈正比关系｡
2.3.2短期给药:催眠药仅作为辅助治疗的手段,一般只需临时用药｡对于需要长期药物治疗的病人,从安全性角度考虑,提倡短期､间断用药,但相关研究甚少,目前尚无成熟的间断治疗模式｡一般连续用药不超过34周,否则部分病人容易出现疗效降低或产生依赖,这时可以选择两种有效的药物定期交替使用,能够持续改善症状｡
2.3.3按需用药替代持续治疗:如果终止镇静催眠药物治疗确实显著影响患者生活质量,在用其他方法又不能有效缓解症状时,在权衡利弊后可以考虑以适当的剂量维持治疗｡对这些需要长期使用催眠药物治疗的患者,目前国外提倡遵循已经有临床证据支持的“按需用药”原则,即根据病人白日工作和夜间睡眠需求,考虑使用半衰期短催眠药物,可在症状出现的晚上使用,症状稳定后不推荐每日使用,而是间断性或非连续用药｡
2.3.4减量与停药:突然停药可能产生撤药反应和反跳性失眠,是临床治疗中的常见问题,尤其是在停用半衰期短的催眠药物时｡所以在准备停药之前,应当有一段逐渐减量的过程｡目前处理办法是恢复给药,待症状好转后再逐渐减少药量,直至停药;短半衰期BZ药物的戒断症状较重,出现较快,长半衰期BZ药物则出现较慢､较轻｡因此,可以用长半衰期的BZ药物替代,或替代后再逐渐减量｡逐渐减､停药的办法可以是每日服药,但剂量逐渐减少,或剂量不变,但间断服药｡
2.3.5注意不良反应催眠药物可能产生耐受性､依赖性､宿醉作用和对肝､肾功能的影响,同时应注意有些药物的禁忌症,如艾司唑仑的肌肉松弛与心脏传导的不良反应,而禁用于重症肌无力和心脏传导异常的病人;氯硝西泮禁用于青光眼和肝肾功能不全者等｡
2.4原发性失眠治疗药物种类的选择非BZ类药物为目前治疗失眠的首选药物,治疗过程中应及时监测并评估其治疗反应;对于多种方法治疗无效的慢性原发性失眠患者可以考虑使用具有镇静作用的抗抑郁药,但服药时间应安排在晚上,如曲唑酮､米氮平｡
2.5常见疾病伴随失眠时镇静催眠药物的选择〔13〕躯体或精神疾病伴随失眠的治疗,首先应对原发病的治疗,作为改善失眠的症状性治疗,催眠药物只能短期使用｡焦虑症常以入睡困难为主,抑郁症则以早醒多见,除分别抗焦虑､抗抑郁药外,在早期可配合使用中效或中长效的BZ类药,如艾司唑仑､阿普唑仑､氯硝西泮等,避免使用短效药物(三唑仑)､和长效的氟西泮｡谵妄或痴呆病人伴随的失眠,避免使用镇静催眠药物,否则可能加重精神错乱与认知障碍,可使用小剂量抗精神病药,如氟哌啶醇､氯丙嗪等;痴呆病人的失眠可使用褪黑素治疗,配合其他非药物治疗,有助于痴呆相关失眠症状的改善｡由于心衰､心绞痛发作多发生在REM睡眠阶段,此时心率会加快或不规则,血压上升不稳定,因此心脏疾病患者的失眠应选择能缩短REM睡眠时间并能降低心率的催眠药物,如劳拉西泮､硝西泮｡皮肤瘙痒症或荨麻疹等导致的失眠可使用异丙嗪｡各种疼痛引起的失眠,可选择苯巴比妥,该药可加强解热镇痛效应,减少其用量｡阿米替林能缩短入睡潜伏期､延长NREM睡眠;延长REM睡眠潜伏期和缩短REM睡眠时间,对于不明原因慢性疼痛导致的失眠效果较好｡
慢性肝､肾疾病常伴发失眠,由于大部分催眠药物均经过肝脏代谢､肾脏排泄,因此对肝､肾功能不全患者使用催眠药物要慎重｡一般认为,肝功能不全可选择奥沙西泮､阿普唑仑､唑吡坦､扎来普隆,禁用氯硝西泮､苯巴比妥;肾功能不全可选择地西泮､劳拉西泮､咪达唑仑､唑吡坦､扎来普隆､右佐匹克隆,禁用氯硝西泮､三唑仑｡
3未来展望
理想的镇静催眠药物应能快速诱导睡眠,对睡眠结构无影响,无次日残留作用,不影响记忆功能,无呼吸抑制作用,长期使用无依赖或戒断症状｡因此,寻求作用于新靶位､选择性强､作用专一的新型催眠药成为临床研究的新课题〔7〕｡
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